Фармакологически целевой антагонизм нитромемантина к рецепторам NMDA при цереброваскулярных заболеваниях

Научные отчеты, том 5, Номер статьи: 14781 (2015) Цитировать эту статью

4742 Доступа

41 цитат

16 Альтметрика

Подробности о метриках

Исправление к этой статье было опубликовано 12 февраля 2016 г.

Эта статья была обновлена

Инсульт и сосудистая деменция являются ведущими причинами заболеваемости и смертности. Были предложены нейропротекторные методы лечения, но ни один из них не доказал клиническую переносимость и эффективность. Хотя считается, что чрезмерная стимуляция глутаматных рецепторов N-метил-d-аспартатного типа (NMDAR) способствует цереброваскулярным инсультам, важность NMDAR в физиологических функциях сделала эту цель, по крайней мере, по мнению многих в «Большой фармацевтике», «неизлечимый» для этого показания. Здесь мы описываем новые препараты нитромемантина, содержащие адамантановый фрагмент, который связывается с NMDAR-ассоциированным ионным каналом, который используется для нацеливания нитрогруппы на окислительно-восстановительные регуляторные сайты на рецепторе. Нитромемантины хорошо переносятся и эффективны против инфаркта головного мозга на моделях грызунов благодаря двойному аллостерическому механизму блокады открытых каналов и NO/окислительно-восстановительной модуляции рецептора. Направленное S-нитрозилирование NMDAR с помощью нитромемантина усиливается гипоксией и, таким образом, направляется на ишемизированные нейроны. Аллостерические подходы к настройке активности NMDAR могут иметь терапевтический потенциал при цереброваскулярных расстройствах.

Фокальная церебральная ишемия (инсульт) и сосудистая деменция (вследствие множественных инсультов в микроциркуляторном русле) представляют собой ведущие причины тяжелых когнитивных дисфункций и смертности во всем мире1. Хотя чрезмерная стимуляция глутаматных рецепторов N-метил-d-аспартатного типа (NMDAR) признана важной в этиологии цереброваскулярного повреждения2,3, ранее было обнаружено, что антагонисты NMDAR либо неэффективны, либо клинически непереносимы при ишемических ишемических инсультах головного мозга у людей. несмотря на многообещающие ранние результаты на животных моделях4,5,6. Таким образом, многие в «Большой Фарме» сделали молчаливое предположение, что NMDAR не являются «лекарственными средствами» при цереброваскулярных инсультах. Однако существует вероятность того, что цель не была трудноразрешимой, а конкретные используемые антагонисты не были должным образом разработаны. Представленные здесь данные подтверждают предположение о том, что вопрос об антагонистах NMDAR следует пересмотреть.

Одна важная относительно новая концепция касается популяции NMDAR, которые чрезмерно активируются во время церебральной ишемии и сосудистой деменции. Недавние данные подтверждают представление о том, что в большинстве случаев патологическая активность преимущественно опосредована экстрасинаптическими NMDAR, тогда как физиологическая синаптическая активность NMDAR запускает нейропротекторные молекулярные пути в нейронах7,8. В частности, один хорошо изученный антагонист NMDAR, мемантин9, представляет собой неконкурентный/быстродействующий препарат («НЛО»), который в первую очередь влияет на экстрасинаптические/тонически активируемые NMDAR, а не на синаптические/фазически активируемые NMDAR10,11,12,13. Фактически, мемантин показал многообещающую эффективность не только в исследованиях на животных по поводу инсульта, но и во второй фазе клинических исследований на людях по эффективности при сосудистой деменции14,15,16,17. Тем не менее, несмотря на одобрение FDA и EMA для лечения болезни Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени, препарат не тестировался в дополнительных расширенных исследованиях при ишемической болезни из-за его довольно скромного эффекта. Здесь мы разрабатываем и характеризуем улучшенные аналоги мемантина, представляющие собой нитраты аминоадамантана, которые демонстрируют как повышенную эффективность, так и безопасность на животных моделях ишемии головного мозга. Важно отметить, что детальная демонстрация селективности мишени, электрофизиологических свойств и нейроповеденческих эффектов ведущего кандидата, получившего обозначение YQW-036/NMI-6979 NitroMemantine18,19, обеспечивает многообещающий терапевтический профиль. Ранние фармакокинетические исследования также показывают, что этот препарат может представлять собой жизнеспособного кандидата для лечения заболеваний, связанных с ишемией головного мозга.

Здесь мы показываем, что нитромемантины имеют преимущество перед мемантином, по крайней мере частично, потому что новые препараты проявляют двойной сайт действия в NMDAR; соответственно, нитромемантин превосходит мемантин при лечении крысиной модели очагового цереброваскулярного заболевания. Мемантиновый фрагмент, который преимущественно блокирует чрезмерно открытые NMDAR-управляемые каналы в нейронах, подвергающихся ишемическому инсульту, используется для нацеливания NO-генерирующей группы на окислительно-восстановительные модулирующие сайты этих NMDAR; эти редокс-сайты затем подвергаются S-нитрозилированию, вызывая десенсибилизацию каналов, что приводит к двойному действию препаратов нитромемантина посредством блокады каналов в сочетании с аллостерической редокс-модуляцией11,18,20. Результаты показывают, что нитромемантин обеспечивает значительно большую защиту, чем мемантин, от ишемических инсультов головного мозга, сохраняя при этом большую часть синаптической передачи. Возможно, наиболее важно то, что нитромемантин является примером одобренного FDA препарата (мемантина), который используется для нацеливания второй молекулы на тот же рецептор с целью повышения эффективности действия. Этот принцип может послужить новой платформой для открытия клинически переносимых лекарств для ЦНС.