Прорыв: первый

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 3300 (2023) Цитировать эту статью

886 Доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль в патофизиологии застойной сердечной недостаточности (ЗСН), что оправдывает использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у собак и людей с сердечными заболеваниями. Результаты плодотворных исследований на собаках с ЗСН показали, что фармакологическое действие беназеприла относительно независимо от доз, превышающих 0,25 мг/кг перорально, что дает обоснование для использования указанной в Европе дозы беназеприла для собак с ЗСН. Однако большинство этих более ранних исследований основывались на показателях активности АПФ, что является неоптимальной конечной точкой для характеристики влияния АПФ на РААС. Цели этого исследования заключались в том, чтобы (i) расширить предыдущие попытки математического моделирования взаимосвязи «доза-воздействие-реакция» беназеприла на биомаркеры РААС, которые имеют отношение к патофизиологии ЗСН и прогнозу заболевания; и (ii) разработать программное обеспечение, способное моделировать клинические испытания беназеприла у собак, оптимизируя прикроватную дозу. Наши результаты показывают, что беназеприл в дозе 0,5 мг/кг перорально каждые 12 часов вызывает наиболее сильное снижение уровня ангиотензина II и активацию биомаркеров альтернативного пути РААС. В конечном итоге эта модель будет расширена и будет включать соответствующие клинические конечные точки, которые будут оценены в предстоящем проспективном исследовании на собаках с ЗСН.

Хотя точная патофизиология заболеваний сердца, лежащих в основе застойной сердечной недостаточности (ЗСН), различается у человека и его лучшего друга, гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) играет ключевую роль в патогенезе и развитии ЗСН как у человека, так и у человека. собаки. Чтобы уменьшить активацию РААС, существует значительный опыт использования ингибиторов АПФ, таких как беназеприл, для лечения ЗСН у обоих видов животных1,2,3. Это делает использование беназеприла для лечения ЗСН у собак и людей отличным примером для применения парадигмы One Health Initiative. Эта парадигма признает, что накопление данных о влиянии терапевтических средств на ЗСН у собак потенциально может принести пользу терапевтическому лечению ЗСН у людей и наоборот4.

РААС представляет собой нейрогормональную компенсаторную систему, которая в первую очередь управляет объемом крови и давлением путем модуляции транспорта электролитов и тонуса сосудов. Современная модель активации РААС состоит из двух основных компонентов. Классический путь РААС относится к пептидному каскаду от ангиотензиногена к ангиотензину I (AngI), а затем от AngI к ангиотензину II (AngII). Эти ферментативные реакции катализируются ренином и АПФ соответственно и в конечном итоге приводят к увеличению продукции альдостерона (АЛД) (см. рис. 1; 4). Краткосрочные физиологические последствия классической активации РААС включают вазоконстрикцию, задержку натрия и воды в почках, а также повышение артериального давления. Долгосрочные физиологические последствия включают перегрузку жидкостью, повышенную сердечную постнагрузку, а также фиброз миокарда и сосудов5,6,7,8,9. По сути, хроническая долгосрочная классическая активация РААС одновременно способствует и стимулирует развитие ЗСН10,11, в то время как подавление классического пути РААС связано с улучшением долгосрочного прогноза при ЗСН9,12,13,14,15. Альтернативный путь РААС действует как контррегуляторный механизм против активации классического пути. Активация альтернативного пути РААС характеризуется катализом AngII до ангиотензина (1–7) (т.е. Ang(1–7)) ферментом ACE2. В свою очередь, Ang(1–7) активирует Mas-рецепторы, что приводит к расширению сосудов, диурезу и натрийурезу16. Благодаря этому физиологическому эффекту хроническая альтернативная активация РААС при ХСН связана со снижением риска сердечной недостаточности у пациентов со сниженной и сохраненной фракцией выброса. Таким образом, идеальный кандидат в терапевтические препараты для лечения ХСН будет модулировать оба пути одновременно, подавляя активность классической РААС, сохраняя или повышая при этом альтернативный путь РААС13. Однако мало что известно о влиянии беназеприла на альтернативную РААС как у людей, так и у собак.