Доза

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 2684 (2023) Цитировать эту статью

514 Доступов

Подробности о метриках

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), такие как беназеприл, обычно назначают как людям, так и собакам с заболеваниями сердца для ослабления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС); однако дозозависимые эффекты беназеприла на комплексные компоненты РААС остаются неизвестными. В этом исследовании девять специально выведенных здоровых собак получали три различные дозы перорального беназеприла (0,125 мг/кг, 0,25 мг/кг или 0,5 мг/кг) в рандомизированном перекрестном дизайне после индукции активации РААС путем потребления препарата с низким содержанием натрия. диета. Образцы крови собирали через последовательные промежутки времени после приема беназеприла для измерения плазменного беназеприлата (активного метаболита беназеприла) и сывороточных биомаркеров РААС. Артериальное давление и эхокардиограмму измеряли исходно и после каждого приема беназеприла. Средневзвешенные по времени значения биомаркеров РААС в течение 12 часов после введения дозы и гемодинамические переменные сравнивались между группами, получавшими дозу, с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона. По сравнению с самой низкой дозой беназеприла (0,125 мг/кг), самая высокая дозировка (0,5 мг/кг) приводила к более низким средневзвешенным по времени значениям ангиотензина (Ang) II (− 38%, P = 0,004), Ang1-5. (- 53%, P = 0,001), ACE-S (суррогат активности ACE; - 59%, P = 0,0002) и ALT-S (суррогат альтернативной активности РААС; - 22%, P = 0,004) и выше. значения AngI (+78%, P=0,014) и PRA-S (суррогат активности ренина плазмы; +58%, P=0,040). Не было существенных различий между группами дозирования по артериальному давлению или эхокардиографическим показателям. Знание дозозависимых изменений биомаркеров классического и альтернативного путей РААС может помочь в клинических исследованиях по оптимизации дозировки как у собак, так и у людей.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) является распространенной причиной заболеваемости и смертности как у людей, так и у домашних собак1,2. Основой лечения ЗСН у обоих видов являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), такие как беназеприл2,3,4,5,6. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ослабляют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), нейрогормональную систему, которая активируется в состояниях снижения почечного кровотока7,8,9 и функционирует для сохранения внутрисосудистого объема и перфузионного давления в ситуациях снижения сердечного выброса. Механизмы и последствия активации РААС у людей и собак схожи: хроническая активация РААС вызывается и способствует прогрессированию заболеваний сердца9. Учитывая сходство между собаками и людьми с точки зрения патофизиологических последствий РААС при заболеваниях сердца, терапия, смягчающая РААС, является интригующей целью для трансляционного подхода One Health к оптимизации дозировки.

Классический путь РААС (см. рис. 1) представляет собой пептидный каскад, включающий превращение ангиотензина I (AngI) в ангиотензин II (AngII) ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ), что в конечном итоге приводит к увеличению продукции альдостерона надпочечниками. Физиологические последствия AngII и альдостерона включают вазоконстрикцию, задержку натрия и воды, а также фиброз миокарда и сосудов, которые считаются неадаптивными в контексте ЗСН10,11,12. Такие препараты, как иАПФ, которые уменьшают выработку AngII (и, следовательно, уменьшают высвобождение альдостерона), приводят к сбалансированной вазодилатации, уменьшению задержки натрия и воды, расширению клубочковых эфферентных артериол, а также уменьшению сердечно-сосудистого фиброза и ремоделирования13,14.

Упрощенное схематическое изображение классического (красная штриховка) и альтернативного (зеленая штриховка) плеч системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Красная штриховка указывает на активность классической ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС); зеленая заливка указывает на активность альтернативной РААС. Размеры кружков пропорциональны ожидаемой концентрации каждого пептида ангиотензина у здоровой собаки. Стрелки указывают ферменты, катализирующие превращение метаболитов. Ангиотензинпревращающий фермент АПФ, ангиотензинпревращающий фермент 2 АПФ2, альдоальдостерон, ангиотензин Анг, AP-аминопептидазы, нейтральная эндопептидаза NEP.